Ново истражување сугерира дека еден единствен ген може да игра невообичаено голема улога во развојот на Алцхајмеровата болест , што укажува дека генската терапија за оваа состојба би можела да достигне до многу луѓе.
Алцхајмеровата болест, најчестата форма на деменција, со децении се спротивставува на потенцијалните третмани. Поранешните истражувања сугерираа дека станува збор за комплексна, мултифакторска болест кај која биолошките и факторите на животниот стил се комбинираат за да го зголемат или намалат ризикот.
Сепак, една нова студија сугерира дека ризикот од развој на болеста во голема мера е определен од еден клучен ген, наречен аполипопротеин Е (APOE). Начинот на живот и факторите на животната средина можат умерено да го зголемат или намалат ризикот кај луѓе со осетливи варијанти на генот, но оние со заштитни верзии на генот APOE е многу малку веројатно да развијат Алцхајмерова болест. Сепак, зачудувачки 99% од населението носи барем една верзија на генот што ја поттикнува болеста.
Наодите ја зголемуваат можноста дека генската терапија насочена кон APOE може драматично да го намали ризикот од Алцхајмерова болест кај голем број луѓе кои се изложени на ризик од развој на болеста, отворајќи го патот за една од првите широко користени генски терапии, велат експертите.
Во Соединетите Американски Држави има повеќе од 900.000 луѓе со највисоко ризична форма на генот APOE, изјави Нолан Таунсенд, извршен директор на Lexeo Therapeutics , која развива терапија насочена кон овој ген. Досега, не постои генска терапија за популација од таа големина.
Со децении, немаше добри третмани за Алцхајмеровата болест. Ниеден лек всушност не ја забави прогресијата на болеста сè додека не се појавија анти-амилоидни антитела како донанемаб – за отстранување на карактеристичните амилоидни плаки кои се белег на болеста.
Сепак, овие лекови, прогласени за први третмани за модифицирање на болеста, имаат сериозни несакани ефекти, вклучувајќи оток и микрокрварење во мозокот. Пациентите кои се најмногу изложени на ризик од Алцхајмерова болест се исто така најчувствителни на овие несакани ефекти.
На прв поглед, генот APOE не би изгледал многу релевантен за Алцхајмеровата болест. Главната улога на протеинот кодиран од тој ген е да транспортира молекули на масти низ крвотокот. Сепак, протеинот APOE, исто така, тесно комуницира со најпознатиот молекуларен виновник за Алцхајмеровата болест – протеинот амилоид-бета, кој се собира во плаки што ги уништуваат врските меѓу невроните и предизвикуваат воспаление.
Постојат три верзии на генот APOE – APOE2, APOE3 и APOE4 – и секоја кодира малку поинаква верзија на протеинот. Со децении, истражувачите мислеа дека APOE2 е заштитна варијанта, додека APOE4 го зголемува ризикот од болеста. Се сметаше дека APOE3 ниту го зголемува ниту го намалува ризикот.
Сепак, во претходните истражувања, APOE2 не беше недоволно застапен – алелот е присутен кај помалку од 1% од популацијата. Во нова студија, која анализирала податоци за 450.000 луѓе, биле откриени вистинските придонеси на генското трио. Се покажа дека APOE3 не е неутрален, туку го зголемува ризикот од Алцхајмерова болест, иако во многу помала мера од APOE4. Две копии на APOE2, од друга страна, ги направиле луѓето речиси имуни на развој на Алцхајмерова болест.
Не е јасно зошто, но други истражувања во лабораториски садови покажуваат дека варијантата APOE со највисок ризик ја нарушува обработката на мастите во потпорните клетки наречени глија, и дека тоа може да предизвика дисфункција и невроинфламација.
APOE4, исто така, се чини дека го зголемува клеточното умртвување и се меша во одговорот на клетките на оксидативен стрес, состојба на нерамнотежа помеѓу антиоксидансите и реактивните хемикалии наречени слободни радикали. Исто така, ја нарушува синаптичката пластичност, односно способноста за адаптивно зајакнување или ослабување на врските меѓу мозочните клетки.
Авторите на студијата заклучија дека APOE3 и APOE4 заедно се одговорни за помеѓу 72% и 93% од случаите на Алцхајмерова болест. „Без силните основни ризици од APOE3 и APOE4, речиси сите случаи на Алцхајмерова болест и половина од сите деменции немаше да се појават.“
Ова откритие е поткрепено со други трудови кои укажуваат дека APOE2 е силно заштитна форма. Студија од 2020 година покажа дека лице со две копии на APOE2 има 200 пати помал ризик од развој на Алцхајмерова болест отколку лице со две копии на APOE4. Поседувањето само една копија од генот APOE2 го намалува ризикот за 80 пати.
Истражувањето ја зголемува можноста дека луѓето со варијанти со повисок ризик би можеле да ја спречат болеста доколку имаат една или две копии од APOE2.
Генска терапија
Генските терапии ги трансформираа животите на луѓето со ретки генетски нарушувања, како што се болеста на губење на мускулите, спинална мускулна атрофија (SMA) и прогресивна форма на слепило наречена ретинална дистрофија. Во овие случаи, терапијата вклучува доставување на копија од здравиот ген во ткивото што недостасува.
Сепак, овие третмани се насочени кон мали популации; на пример, СМА зафаќа околу 1 од 15.000 новороденчиња во Соединетите Американски Држави. Некои пристапи кон генска терапија се прилагодени само за еден пациент.
Спротивно на тоа, студијата проценува дека околу 28% од населението носи барем една копија од верзиите со највисок ризик на генот APOE, каде што оваа терапија би можела да биде од корист.
Студиите за генска терапија APOE2 беа спроведени кај глувци. „Како што дознавме во последниве години, APOE4 игра важна улога во амилоид бета, тау протеин, невроинфламација и оксидативен стрес. Може да биде потенцијална цел“, рекоа истражувачите од Универзитетот Нова Југоисточна Флорида. „Терапиите со APOE2 би можеле да дејствуваат за да ги неутрализираат овие ефекти.“
„Лексео Терапјутикс“ планира три клинички испитувања за безбедност и дозирање за да ги зголеми заштитните варијанти на генот APOE и да ги намали штетните варијанти на генот APOE кај луѓе со комбинација на гени APOE4/APOE4 со највисок ризик во рана фаза на Алцхајмерова болест.
Првичното тестирање за безбедност покажа дека терапијата е добро толерирана и ги намалува нивоата на тау протеинот кај повеќето од 15-те регрутирани учесници. Способноста на терапиите со APOE генот да таргетираат повеќе патишта на болеста би можела да донесе значителни придобивки за пациентите, но ова ќе биде тешко да се докаже.
Фармацевтските компании мора да изберат клинички исход, како што е подобро зачувување на меморијата или помалку акумулација на амилоид, за да им покажат на регулаторите дека терапиите функционираат. Најочигледните знаци дека терапијата функционира се откриваат преку тестирање на однесувањето и когнитивното тестирање, но ваквите испитувања се огромни по обем и цена. Ова е затоа што може да потрае со години за да се манифестираат ефектите од ветувачкиот третман, а и затоа што самото такво тестирање е доста скапо.
Компаниите што развија анти-амилоидни антитела ја заобиколија оваа потреба бидејќи Администрацијата за храна и лекови на САД (FDA) се согласи да го смета намаленото оптоварување со амилоид во мозокот како показател за когнитивно подобрување. Сепак, овој пристап е контроверзен поради неизвесната врска помеѓу овие молекуларни промени и когнитивните придобивки, а регулаторната средина за генски терапии е помалку толерантна.
Друг предизвик е внесувањето на генот во мозочните клетки на кои им е потребен. Адено-асоцираните вируси (AAV) се чест вектор за генска терапија. Вирусите како AAV9 можат да ја заобиколат крвно-мозочната бариера и да пристапат до мозокот. Сепак, научниците сè уште работат на тоа како да испорачаат AAV генски терапии за да го максимизираат пробивањето на таа бариера.
Генските терапии можат да се инјектираат директно во мозокот, но дури и овој пристап не е совршен. Поранешна генска терапија која го користеше овој пристап за испорака на невропротективниот фактор за раст на нервите (NGF) кај пациенти со лесна до умерена Алцхајмерова болест ги помина тестовите за безбедност, но не ги подобри симптомите.
Подоцнежните истражувања покажаа дека терапијата со NGF не стигнува до холинергичните неврони во базалниот преден мозок, мозочните клетки на кои им е најпотребна. Векторот не патувал успешно во мозочното ткиво, а во испитувањето не се користеле алатки за да им се помогне на клиницистите да проценат дали инјектирале соодветни области на мозокот.
Наместо тоа, Lexeo ја инјектира својата генска терапија во цереброспиналната течност на пациентите, која циркулира низ ‘рбетниот мозок. Оваа техника ја заобиколува крвно-мозочната бариера и го подобрува доставувањето низ целиот мозок. Инјекцијата е 40-минутна амбулантска процедура и ќе ја постигне целта на „капење на мозокот со векторот“.
Нова студија што ги покажува негативните ефекти на APOE3 отвора врата за проширување на целната популација за овие генски терапии. Ако начинот за сузбивање на APOE4 функционира, нема причина зошто да не постои паралелен пристап за сузбивање на APOE3, велат истражувачите.
Конечно, генските терапии насочени кон APOE варијантите се возбудливи бидејќи би можеле да им користат на огромен број луѓе.
Сепак, научниците велат дека ниту еден третман веројатно нема да биде доволен сам по себе. Исто така, се работи на посебна генска терапија што би можела да помогне во заштитата на оштетените неврони – дури и ако APOE игра голема улога во ризикот од Алцхајмерова болест, тоа не е целата приказна.
Кога размислувате за лекување на рак или која било друга болест, дали користите само една терапија? Третманот на ракот напредува со истовремено таргетирање на повеќе аспекти на болеста. Секогаш е прашање на комбинирање, велат научниците.
The post Ген што го поседуваат 99% од човештвото драстично го зголемува ризикот од Алцхајмерова болест appeared first on Во Центар.
